El ADN parece haber protegido a la segunda persona del Alzheimer temprano

Sep 20, 2023

Por Andrew Joseph 15 de mayo de 2023

Por segunda vez en una familia extensa, los investigadores identificaron a una persona que parecía genéticamente destinada a desarrollar Alzheimer temprano, pero que se mantuvo cognitivamente sana durante varias décadas más.

Al igual que con el primer caso, los científicos se concentraron en otra variante genética que parecía ser protectora, superando el impacto de la mutación que de otro modo habría puesto a este hombre en el curso de la demencia a los 40 años. En particular, estaba en un gen diferente al del primer caso, lo que indica que hay múltiples vías que parecen evitar el deterioro cognitivo.

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El hombre solo comenzó a mostrar deterioro cognitivo a los 67 años y progresó a la demencia a los 72. Murió a los 74.

"Parece que es posible tener una protección de décadas contra la enfermedad de Alzheimer", dijo Joseph Arboleda-Velasquez, biólogo celular de Mass Eye and Ear y uno de los autores del nuevo estudio, publicado el lunes en Nature Medicine.

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Arboleda-Velásquez es parte de un equipo de científicos que durante años ha estado estudiando una gran familia colombiana extendida, unos 1.200 de los cuales tienen una mutación en un gen llamado PSEN1 que hace que la producción del fragmento de proteína beta-amiloide se acelere. Las placas de amiloide se amontonan alrededor de las neuronas y, según creen muchos investigadores, en parte alimentan el deterioro cognitivo asociado con el Alzheimer. Muchos miembros de la familia que tienen la mutación experimentan deterioro cognitivo a los 44 años y demencia a los 49.

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Pero en 2019, los investigadores describieron el caso de una mujer con la mutación PSEN1 que fue cognitivamente saludable hasta los 70 años, a pesar de, como mostraron las imágenes, tener un cerebro lleno de amiloide. Después de secuenciar su genoma, descubrieron que había heredado dos copias de una forma muy rara del gen APOE3, conocida como la mutación de Christchurch. Los experimentos de laboratorio indicaron que la forma mutada de la molécula APOE3 amortiguó la propagación de tau, también un fragmento de proteína y sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, pero que se acumula en el interior y mata las neuronas. Las imágenes cerebrales mostraron que la mujer tenía niveles comparativamente bajos de acumulación de tau.

Después de ese descubrimiento, el equipo de investigación se preguntó si más personas estaban protegidas contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Hay tantos miembros de la familia que participan en el estudio que ha permitido a los investigadores detectar patrones y detectar también valores atípicos.

"Recoges más pacientes y más pacientes, empiezas a ver que algunos pacientes no desarrollan demencia hasta dentro de 10 años, 20 años, 30 años, y piensas que algo está pasando aquí", dijo Diego Sepúlveda-Falla, autor del nuevo informe que estudia la neuropatología del Alzheimer en el Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf en Alemania.

Cuando los investigadores identificaron al hombre descrito en el nuevo artículo, su hipótesis inicial fue que él también tenía dos copias de la mutación de Christchurch. Sin embargo, la secuenciación mostró que ese no era el caso. Además, las imágenes mostraron que tenía altos niveles de tau y amiloide en el cerebro, aunque la tau no estaba en todas partes. En particular, tenía poco tau en un área llamada corteza entorrinal, que está involucrada en la cognición y el aprendizaje, en comparación con otros miembros de la familia que desarrollaron demencia antes en la vida.

Después de buscar a través de su ADN, los investigadores se decidieron por otra variante genética que parecía proteger al hombre, una forma de un gen llamado RELN, o reelin. La molécula RELN juega un papel crucial en el desarrollo, dirigiendo las neuronas hacia donde deben ir y ayudando a formar sinapsis. También parece ayudar a retardar la acumulación de tau en las neuronas. En el caso del hombre, la única copia de la forma mutada parecía aumentar la actividad de la molécula, ayudando a limitar la tau que causa enfermedades, al menos en partes del cerebro.

Los hallazgos sugieren que "la preservación de la corteza entorrinal es muy importante para la protección extrema contra el Alzheimer", escribió en un artículo Yakeel Quiroz, director del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar del Hospital General de Massachusetts y uno de los autores de los artículos de 2019 y nuevos. correo electrónico.

Los investigadores llamaron a la mutación RELN-COLBOS, una referencia al nombre del estudio más amplio de biomarcadores Mass General Colombia-Boston del que forma parte el informe del caso.

Científicos externos han elogiado la investigación que ha permitido la familia colombiana, pero tanto con el informe nuevo como con el de 2019, algunos han cuestionado si una variante genética puede ser realmente responsable de evitar que alguien desarrolle Alzheimer durante décadas. Todos tenemos miles de pequeños ajustes genéticos, por lo que algunos expertos creen que sería difícil decir definitivamente que la variante RELN-COLBOS fue la razón precisa por la que el hombre del estudio parecía estar protegido. La rareza de estos casos hace que los hallazgos sean más difíciles de probar.

"Es muy difícil estar seguro de qué variante, o variantes, dotó a nuestros cerebros de esa resiliencia", dijo Nikolaos Robakis, de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, quien estudió las variantes genéticas para el Alzheimer de inicio temprano y no participó en el nuevo estudio. "Tendremos que trabajar mucho en eso".

Arboleda-Velásquez reconoció que otros mecanismos podrían estar involucrados en la resiliencia experimentada por este hombre, y en el artículo, los científicos enumeran otras variantes que tenía el hombre que son de interés potencial. Pero el equipo de investigación también cree que existe un potencial terapéutico en lo que han descubierto. Si se pudieran desarrollar anticuerpos u otras moléculas que imiten el efecto de estas mutaciones en la acumulación de tau, por ejemplo, eso podría proporcionar una forma medicinal de la protección que estos individuos tenían en sus genes.

Los investigadores ya han estado trabajando para convertir su investigación con la mutación de Christchurch en anticuerpos terapéuticos potenciales, y Arboleda-Velasquez también cofundó una compañía llamada Epoch Biotech para buscar "terapias resistentes inspiradas en casos". Los investigadores dijeron que ahora planean hacer lo mismo con lo que han aprendido sobre la mutación RELN.

Corresponsal en Europa

Andrew Joseph cubre la salud, la medicina y la industria biofarmacéutica en Europa.

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